Skausminių polineuropatijų patogenezinio gydymo galimybės

2017-08-14

Polineuropatija yra dažniausiai pasitaikantis periferinių neuropatijų klinikinis sindromas – išplitęs, paprastai simetriškas įgimtas ar įgytas periferinių nervų pažeidimas. Skausminės polineuropatijos yra neuropatijų potipis, kai išskirtinai pažeidžiamos nemielinizuotos (C) ar mažai mielinizuotos (Aδ) sensorinės skaidulos. Jų pagrindinis klinikinis požymis yra neuropatinis skausmas, atsiradęs kaip tiesioginė pasekmė dėl somatosensorinės sistemos pažaidos ar ligos, sukėlusios pažeidimą [1]. Skausminę neuropatiją taip pat apibūdina neigiamų (nejautra, hipoestezija, hipoalgezija) ir teigiamų (savaiminis skausmas, sukeltas skausmas, hiperalgezija) sensorinių simptomų derinys. Cukrinis diabetas yra pati dažniausia skausmingosios polineuropatijos priežastis. Kitos priežastys: metaboliniai ir mitybos sutrikimai (avitaminozė, uremija), imuninės sistemos sutrikimai (Guilain-Barro sindromas, lėtinė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija, daugiažidininė įgyta demielinizuojanti sensorinė ir motorinė polineuropatija, sisteminiai vaskulitai ir jungiamojo audinio ligos), infekcijos (ŽIV, juostinė pūslelinė, boreliozė), disglobulinemijos (amiloidozė, mileoma, krioglobulinemija), neoplazmos (tiesioginė naviko infiltracija, sensorinė neuronopatija, intoksikacijos (alkoholis, metalai, vaistai (platinos derivatai, bortezomidas, vinkristinas, paklitakselis, taslidomidas, linezolidas, metronidazolis, zalcitabinas, stavudinas)).

 

Skausminių neuropatijų gydymas išlieka sunkiai spendžiama problema. Skiriamos dvi pagrindinės kryptys: a) patogenezinis, priežastinis gydymas; b) simptominis, neuropatinio skausmo gydymas. Geriausiai išnagrinėtas yra skausminės diabetinės polineuropatijos priežastinis gydymas.

 

Diabetinė neuropatija

Diabetinė neuropatija – tai periferinio nervo pažeidimo simptomai ir/ar subklinikiniai pažeidimo požymiai, kurie nustatomi sergant CD nesant kitos periferinės neuropatijos priežasties [3]. Jos diagnostikai, profilaktikai ir gydymui skiriamas didžiausias dėmesys, kadangi cukrinis diabetas yra dažniausia polineuropatijų priežastis, kuriuo serga pusė sergančių polineuropatija asmenų.

Cukrinis diabetas yra metabolinė liga. Ja sergant organizmas yra lėtinės hiperglikemijos būsenos, dėl to vystosi reikšmingi medžiagų apykaitos pokyčiai:

  • poliolinio gliukozės metabolizmo kelio aktyvinimas;
  • nefermentinė glikolizacija;
  • laisvųjų deguonies radikalų gamyba.

Viso to pasekmė – oksidacinis stresas [4]. Kai gliukozės metabolizmas didėja polioniniu keliu, dalyvaujant aldolazės reduktazei gaminamas ir kaupiasi ląstelėse sorbitolis, daugėja padidėjusios glikolizacijos galutinių medžiagų, kurios skatina kraujagyslių mikroangiopatijas. Šios mikroangiopatijos, pažeidžiančios periferinių nervų kraujagysles (vasa vasorum), ir yra pagrindinė diabetinių neuropatijų priežastis [5]. Dar viena esminė diabetinės neuropatijos priežastis – tiamino stoka. Vitamino B1 kraujo plazmoje sumažėja 75 proc., sergant 2 tipo cukriniu diabetu, ir 76 proc. – 1 tipo cukriniu diabetu. To priežastis – padidėjęs tiamino netekimas per inkstus, kada dėl sumažėjusios reabsorbcijos tiamino klirensas padidėja 24 kartus, sergant 1 tipo, ir 16 kartų – 2 tipo cukriniu diabetu [6]. Tyrimai parodė, kad sergant cukriniu diabetu nepakanka su maistu gaunamo tiamino jo poreikiui užtikrinti [7].

Kitos diabetinės neuropatijos priežastys:

  • nervų augimo faktoriaus trūkumas arba sumažėjęs jo aktyvumas;
  • galimai genetiniai veiksniai – sergant cukriniu diabetu nustatoma skirtinga antioksidacinio geno fermento ekspresija;
  • homocisteino, citokinų įtaka.

Tarp diabetinės neuropatijos rizikos veiksnių svarbiausias yra suminis hiperglikemijos poveikis: pacientams, kuriems yra ilgiau užsitęsusi ir didesnė hiperglikemija, diabetinė neuropatija esti dažnesnė ir sunkesnė. Tarp vyresnio amžiaus pacientų diabetinė neuropatija dažnesnė, tradiciniai širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai – rūkymas, hipertenzija, hiperlipidemija, nutukimas – kartu yra ir diabetinės neuropatijos nepriklausomi rizikos veiksniai.

Gydant cukrinį diabetą ir kontroliuojant glikemiją neuropatijos rizika mažėja, tačiau tai neturi didesnės įtakos jos baigtims, t. y. jei neuropatija jau išsivystė, jos sunkumas nesiskiria nuo kontrolės grupės asmenų [8]. Tiesa, griežta glikemijos kontrolė šiek tiek sumažina 2 tipo cukrinio diabeto progresavimą, bet tai susiję su padidėjusia mirtingumo rizika [9]. Todėl buvo ieškoma kitų patogenezinio gydymo galimybių. Aldolazės reduktazės inhibitoriai, iš kurių buvo daug tikėtasi, pasirodė nesą tokie efektyvūs, kad padengtų jų šalutinių reiškinių teikiamą žalą [10]. Bandytas ir žmogaus nervų augimo faktorius, skatinantis smulkiųjų skaidulų regeneraciją, bet jis taip pat buvo neveiksmingas [11]. Nepasitvirtino ir kitas galimas patogenezinio veikimo vaistas – proteinkinazės C inhibitorius [12]. Tada atėjo alfa lipoinės rūgšties eilė, kadangi, tyrimų duomenimis, oksidacinis stresas yra svarbus diabetinės neuropatijos patogenezės veiksnys [13]. Alfa lipoinė arba kitaip tiokto rūgštis mažina laisvųjų radikalų kiekį, slopina lipidų peroksidaciją, gerina endoneuriumo mikrocirkuliaciją, didina gliutationo kiekį periferiniame nerve [14]. Be to, alfa lipoinė rūgštis didina jautrumą insulinui, gerina gliukozės įsisavinimą ir sunaudojimą [15]. Neseniai nustatyta, kad ji normalizuoja išaugusią padidėjusios glikolizacijos galutinių medžiagų susidarymą bei slopina gliukozės metabolizmą heksozamino keliu [16]. Paaiškėjo, kad tiamino preparatai, gydant diabetinę neuropatiją, taip pat gali būti efektyvūs ne tik dėl jo stokos, sergant cukriniu diabetu, bet ir dėl to, kad jis silpnina hiperglikemijos sukeltus medžiagų apykaitos sutrikimus. Eksperimentais buvo įrodyta, kad benfotiaminas (S-acil tiamino derivatas) slopina keturis pagrindinius glikolizinių metabolitų indukuotus biocheminius kelius, dėl kurių medžiagų apykaitos produktai pažeidžia kraujagysles ir skatina mikroangiopatijas. Be to, buvo nustatyta, kad skiriant benfotiamino pagerėja kraujagyslių endotelio funkcija, serume sumažėja oksidacinio streso ir endotelio disfunkcijos žymenų [18].

 

Alkoholinė polineuropatija

Vitamino B1 trūkumas (jo koncentracija kraujo serume sumažėja vartojant alkoholį) yra viena pagrindinių alkoholinės polineuropatijos priežasčių. Etanolis sutrikdo: a) tiamino pasisavinimą žarnyne, b) kepenų gebėjimą kaupti tiaminą, c) tiamino fosforilaciją (virtimą aktyvia forma). Cirkuliuojančio tiamino trūkumas nustatomas 30–80 proc. alkoholikų [19]. Dėl intoksikacijos alkoholiu periferiniuose nervuose vystosi: a) oksidacinis-nitrozinis stresas; laisvieji radikalai pažeidžia nervus, atpalaiduojami prouždegimo citokinai ir aktyvuojama proteinkinazė C, b) sutrinka pusiausvyra tarp prooksidantų ir antioksidantų, vyksta molekulių oksidacinis pažeidimas (riebalai, baltymai, DNR), nukenčia ląstelės.

Plačiau apie tai skaitykite „Skausmo medicina“ 2017 Nr. 2

 
 

© 2006 Visos teisės saugomos.