Turizmo sektoriui atnaujinant veiklą, Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centro (ULAC) medikai primena, kad vykstant į tam tikras šalis gali prireikti Tarptautinio skiepijimo ar profilaktikos priemonių pažymėjimo, įrodančio, kad esate pasiskiepiję, nes priešingu atveju į šalį galite būti tiesiog neįleisti.

Vartojant statinus nereikalingi hepatoprotektoriai

2020-05-26

Europos kardiologų draugija, Europos aterosklerozės draugija, Amerikos širdies asociacija, Amerikos kardiologų kolegija ir kitos draugijos pabrėžia širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) prevencijos svarbą [1–4]. Daugeliu atvejų ŠKL prevencijos priemonės (gyvenimo būdo pokyčiai, vaistų vartojimas) yra rentabilios, įskaitant ir populiacines prevencijos priemones, ir tas, kurios skirtos tik didesnėms rizikos asmenų grupėms [1–4]. Todėl vienas euras, išleistas profilaktikai, tampa gerokai svarbesniu už šimtą eurų, išleistų gydymui.

Vienas iš pagrindinių pirminės ir antrinės ŠKL profilaktikos taikinių yra hiperlipidemijos. Pagrindinė ir daugiausia įrodymų turinti, nors kartu ir daugiausia prieštaringų vertinimų sulaukianti lipidų kiekį mažinančių vaistų klasė yra statinai. Pagal mokslu pagrįstos klinikinės praktikos gaires statinus rekomenduojama skirti pirminei ir antrinei ŠKL prevencijai [1, 2].

 

Nepageidaujamas statinų poveikis ir jų netoleravimas

            Įvairiuose klinikiniuose tyrimuose statinų netoleravimo dažnis yra labai skirtingas. Įrodyta, kad statinų vartojimo nutraukimas, jei pacientas serga ŠKL, yra susijęs su blogesnėmis baigtimis. Nepaisant išsamių tyrimų, statinų naudos ir rizikos klausimas ir toliau išlieka dažna diskusijų tema tarp gydytojų, farmacininkų, kitų medicinos darbuotojų ir visuomenėje.

Statinų sukeltų rimtų raumenų pažeidimų, įskaitant rabdomiolizę, rizika yra < 0,1 proc., o sunkaus hepatotoksiškumo dažnis yra ≈ 0,001 proc. [5]. Statinų sukelto naujai diagnozuoto cukrinio diabeto (CD) rizika yra apie 0,2 proc. per metus. Tikėtina, kad pacientams, sergantiems smegenų kraujagyslių ligomis, statinai padidina hemoraginio insulto riziką, tačiau jie žymiai sumažina išeminio insulto riziką, taigi ir suminę bet kokios kilmės insulto riziką. Nėra nustatyta priežastinio ryšio tarp statinų vartojimo ir vėžio, kataraktos, kognityvinės disfunkcijos, periferinės neuropatijos, erekcijos disfunkcijos ar tendinito.

Maždaug 10 proc. pacientų Jungtinėse Amerikos Valstijose nutraukia statiną dėl subjektyvių nusiskundimų, dažniausiai dėl raumenų simptomų (be padidėjusios kreatinkinazės) [5]. Priešingai, klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų (KAIT) metu nustatytas šių nusiskundimų dažnis, be reikšmingai padidėjusios kreatinkinazės koncentracijos, palyginti su placebo grupe, statinų grupėje buvo < 1 proc.

2017 m. Riazas ir bendraautoriai [6] atliko placebu kontroliuojamų KAIT, kurie vertino statinų netoleravimą, metaanalizę (22 tyrimai: 66 024 pacientai statinų grupėje, ir 63 656 pacientai placebo grupėje). Duomenų analizė parodė, kad per vidutinį 4,1 metų pacientų stebėjimo laikotarpį vaisto vartojimo nutraukimo dažnis statino grupėje buvo 13,3 proc. (iš viso 8 872 pacientai), o placebo – 13,9 proc. (iš viso 8 898 pacientai), skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Rezultatai buvo panašūs tiek pirminės, tiek antrinės profilaktikos KAIT. Bendra duomenų analizė parodė, kad miopatijos dažnis taip pat buvo panašus. Taigi ši daugiau kaip 125 tūkst. pacientų tyrimų metaanalizė parodė, kad vaisto vartojimo nutraukimo dažnis dėl miopatijos (vienas iš dažniausių statinų nepageidaujamų poveikių reikšmingai nesiskyrė tarp statiną ir placebą vartojusių pacientų.

 

Statinų saugumas ir hepatotoksiškumas

Klinikiniai tyrimai parodė, kad transaminazės padidėja nuo 0,5 iki 3 proc. statinus vartojančių pacientų. Tai dažniausiai įvyksta per pirmuosius 3 gydymo mėnesius ir priklauso nuo dozės.

Taip pat buvo pastebėta retesnių ir sunkesnių kepenų pažeidimo atvejų, o vienas tyrimas parodė, kad šie reiškiniai dažniausiai atsiranda praėjus 3–4 mėn. nuo gydymo statinu pradžios [7]. Tačiau tai yra labai reti atvejai ir kepenų funkcijos nepakankamumo dažnis statinus vartojančių asmenų grupėje paprastai nesiskiria nuo bendro dažnio populiacijoje [8].

Keli KAIT nenustatė reikšmingo skirtumo tarp statinų ir placebo grupių pacientų, kuriems aptiktas nuolat padidėjęs transaminazių aktyvumas [9–11]. Atlikus trijų pravastatino KAIT apžvalgą gautas panašus rezultatas. Suminė šių tyrimų ekspozicija pravastatinu buvo daugiau nei 112 tūkst. paciento metų [12]. Vertinant transaminazių aktyvumą nebuvo nustatyta reikšmingo skirtumo tarp pravastatino ir placebo grupių, net ir tiems tiriamiesiems, kuriems transaminazės jau buvo padidėjusios pradedant tyrimą. 35 KAIT metaanalizė nustatė, kad, palyginti su placebu, didesnė transaminazių aktyvumo padidėjimo rizika yra tik 4,2 iš 1 000 statinus vartojančių pacientų [13].

Anglijoje ir Velse atlikus didelį kohortinį tyrimą nustatyta, kad, vartojant skirtingus statinus, kepenų funkcijos sutrikimo rizika buvo panaši, išskyrus nežymiai didesnę riziką fluvastatino grupėje [14].

Kitame tyrime peržiūrėjus apie 1 014 statinus vartojusių pacientų ambulatorinius vienų metų įrašus nustatyta, kad 1 proc. pacientų aptiktas transaminazių padidėjimas viršijo viršutinę normos ribą (VNR) > 3 kartus, o 0,5 proc. transaminazių aktyvumas buvo 2–3 kartus didesnis nei VNR [14]. Nė vienas iš šių atvejų nebuvo susijęs su statinų vartojimu. Panašus rezultatas gautas kitame tyrime, kuriame peržiūrėjus penkerių metų trukmės daugiau kaip 23 tūkst. statinus vartojusių pacientų ambulatorinius įrašus nustatyta, kad 17 pacientų (0,1 proc.) alanininės aminotransferazės (ALT) lygis viršijo VNR > 10 kartų ir toks padidėjimas buvo priskirtas statinų sukeltiems šalutiniams poveikiams [15]. Iš šių 17 atvejų visi, išskyrus 4, buvo susiję su vaistų sąveika.

2012 m. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) peržiūrėjo naujausius mokslinius tyrimus apie statinus ir atsisakė rekomendacijos atlikti rutininius kepenų funkcijos mėginius (iki tol buvusi rekomendacija vaistų informaciniuose lapeliuose buvo išbraukta), rekomenduodama šiuos tyrimus atlikti tik prieš pradedant gydymą statinais, o vėliau – pagal medicinines indikacijas [16]. FDA žengė šį žingsnį išanalizavusi 164 tyrimus su statinais ir nenustačiusi nė vieno kepenų nepakankamumo atvejo. Kiti mokslininkai taip pat sutinka, kad pacientams, gydomiems statinais, periodiškai atlikti kepenų funkcijos mėginių nėra būtina [11, 15, 17, 18].

Siekiant išvengti galimų, bet labai retų hepatotoksiškumo atvejų, prieš paskiriant statiną reikia daryti kepenų funkcijos mėginius [19, 20]. Visiems pacientams, kuriems atsiranda kokių nors kepenų pažaidą rodančių požymių ar simptomų, reikia atlikti kepenų funkcijos mėginius [16, 19–20]. Pacientus, kuriems nustatomas transaminazių suaktyvėjimas, reikia stebėti, kol sutrikimas (sutrikimai) išnyksta. Pacientams, kuriems transaminazės padidėja > 3 kartus nei VNR rekomenduojama tyrimą pakartoti, o jeigu toks padidėjimas išlieka – rekomenduojama įvertinti dėl galimos vaistų sąveikos, keisti statiną arba sumažinti jo dozę.

Hepatotoksiškumo baimė neturėtų tapti pagrindu neskirti statino pacientams, kuriems nustatyta padidėjusi ŠKL rizika [19, 20]. Statinus galima saugiai skirti net ir pacientams, kuriems nustatyta lėtinė kepenų liga, išskyrus tuos atvejus, kai pacientui nustatytas ūminis kepenų pažeidimas, kepenų funkcijos nepakankamumas ar dekompensuota kepenų cirozė [20]. Mokslininkų atliktos 17 klinikinių tyrimų metaanalizės rezultatai parodė, kad, paskyrus statinus kepenų ciroze sergantiems pacientams, išgyvenamumas pagerėjo [21]. Remiantis atliktais moksliniais tyrimais, statinus vartoti hepatotoksiškumo atžvilgiu apskritai yra saugu ir 80 metų ar vyresniems pacientams [22].

 

Nocebo efektas ir statinai

Nocebo (iš lot. – „pakenksiu“) efektas, atvirkštinis placebo efektui, yra jau kelis dešimtmečius žinomas fenomenas, tačiau širdies ir kraujagyslių medicinoje į jį atsižvelgiama nepakankamai [23]. Nocebo efektas apibūdina nepageidaujamus poveikius (NP), dažniausiai visiškai subjektyvius, kurie pasireiškia dėl išankstinio neigiamo nusiteikimo prieš vartojamą vaistą ar bet kokią kitą terapinę medikamentinę ar nemedikamentinę intervenciją. Nocebo efektas pasireiškia esamų simptomų pablogėjimu arba naujų nespecifinių simptomų atsiradimu be jokios aiškios priežasties.

2017 m. Gupta ir bendraautoriai [24] aprašė 1998–2005 metais atliktą didelės apimties placebu kontroliuojamo klinikinio atsitiktinių imčių tyrimo ASCOT-LLA metu nustatytą nocebo efektą. Pagal pirminį protokolą KAIT buvo dvigubai aklas placebu kontroliuojamas. Tačiau atlikus tarpinę duomenų analizę buvo nustatytas didelis atorvastatino efektyvumas mažinant ŠKL riziką ir KAIT buvo nutrauktas. Tyrimas buvo tęsiamas pakeitus protokolą, t. y. visiems pacientams pasiūlyta vartoti 10 mg per d. atorvastatino dozę – ir gydytojai, ir pacientai žinojo apie vartojamą vaistą (pacientai galėjo sutikti tęsti vaisto vartojimą arba jo nebevartoti).

Pirmos tyrimo fazės metu nenustatyta jokių reikšmingų NP dažnio skirtumų tarp atorvastatino ir placebo grupių (išskyrus mažesnį miego sutrikimo atvejų dažnį ir didesnį inkstų bei šlapimo takų NP dažnį atorvastatino grupėje). O štai antroje tyrimo fazėje statiną vartojantys tyrimo dalyviai pastebėjo daug daugiau su raumenimis susijusių nusiskundimų nei tie, kurie nevartojo statino. Tyrėjai nepastebėjo kitų reikšmingų nusiskundimų dažnio skirtumų tarp grupių, išskyrus raumenų ir kaulų sistemos bei jungiamojo audinio sutrikimus ir kraujo bei limfinės sistemos sutrikimus.

Šis tyrimas parodo, kad vartojant statinus yra labai svarbus išankstinis tiek pacientų, tiek medicinos sistemos darbuotojų nusistatymas prieš vaistą, kuris ir lemia dažnesnius NP – nocebo efektą. Taip pat reikia turėti omenyje, kad tyrimas buvo atliktas 1998–2005 m., kada visuomenėje dar nebuvo taip plačiai kalbama apie nepagrįstus su statinais susijusių NP dažnius, o tiriamieji vartojo minimalią, t. y. 10 mg per d., atorvastatino dozę.

Gydytojas ar vaistininkas, kalbėdamas apie statinus, neturėtų garsiai išsakyti savo išankstinės nuomonės apie dažniausius statinų sukeliamus NP, juo labiau rekomenduoti vartoti hepatoprotektorius, kai statinų sukeliamo pavojingo hepatotoksiškumo dažnis yra tik ≈0,001 proc. [5], nes šiems nuogąstavimams nėra mokslinio pagrindo. Sveikatos priežiūros specialistams labai svarbu atsirinkti, kokiu būdu tinkamiausiai pateikti informaciją apie galimus NP. Galbūt, užuot pranešus, jog, pavyzdžiui, 5 proc. šį vaistą vartojusių žmonių patiria su kaulų ir raumenų sistema susijusių NP, geriau būtų sakyti: net 95 proc. pacientų šį vaistą toleruoja puikiai.

 

            Hepatoprotektoriai – ar įrodymai pakankami?

Pagrindinė Lietuvoje ir pasaulyje skiriamų hepatoprotektorių veiklioji medžiaga yra silimarinas. Vaistininkai ir gydytojai preparatą rekomenduoja vartoti kaip papildomą priemonę esant toksiniam kepenų pakenkimui ir sergant lėtiniu kepenų uždegimu arba ciroze.

2002 m. amerikiečių mokslininkų atliktos metaanalizės [25] duomenys parodė, kad silimariną vartoti yra saugu, jis gerai toleruojamas. Tačiau skiriant silimariną lėtine kepenų liga sergantiems pacientams nenustatyta sumažėjusio mirtingumo ar histologinių pokyčių atlikus kepenų biopsiją, taip pat nerasta ir reikšmingo pokyčio ištyrus biocheminius kepenų funkcijos žymenis.

Natural medicines [26] duomenų bazėje nurodoma, kad silimarinas yra tikėtinai efektyvus pacientams, sergantiems CD, taip pat besiskundžiantiems dispepsija. O daugumos kitų ligų atveju (hepatitas, chemoterapijos sukeltas hepatotoksiškumas, toksinių medžiagų sukeltas hepatotoksiškumas, nealkoholinis kepenų suriebėjimas (nealkoholinis steatohepatitas) ir kt.) mokslinių tyrimų duomenys nepakankami.

 

Ar tikslinga kartu su statinu skirti hepatoprotektorių?

Apibendrinus pateiktą mokslinių tyrimų apžvalgą galima teigti, kad statinai hepatotoksiškumo požiūriu yra saugūs medikamentai. Nėra ir patikimų įrodymų, kad hepatoprotektoriai galėtų apsaugoti nuo statinų sukeliamos kepenų pažaidos. Tad, rekomenduodami kartu su statinu vartoti hepatoprotektorių, mes neveiksminga priemone bandome apsaugoti pacientą nuo nepavojingo vaisto. Tai galima prilyginti ėjimui pasivaikščioti į lauką saulėtą pavasario dieną, kai rankoje laikome skylėtą skėtį – lietaus tikimybės nėra, o ir užlijus toks skėtis nuo peršlapimo mūsų tikrai neapsaugos.

 

Plačiau skaitykite žurnale „Farmacija ir laikas“ 2020 m. Nr. 3–4.

 
 

© 2006 Visos teisės saugomos.