Turizmo sektoriui atnaujinant veiklą, Užkrečiamųjų ligų ir AIDS centro (ULAC) medikai primena, kad vykstant į tam tikras šalis gali prireikti Tarptautinio skiepijimo ar profilaktikos priemonių pažymėjimo, įrodančio, kad esate pasiskiepiję, nes priešingu atveju į šalį galite būti tiesiog neįleisti.

SGLT2 inhibitoriai: kompleksinis poveikis gliukozės apykaitai, širdies ir inkstų apsaugai

2020-05-27

Dr. Eglė Urbanavičienė,

Kauno miesto poliklinika

 

Sutrumpinimai: CD – cukrinis diabetas; Na+ – natris, AKS – arterinis kraujo spaudimas; SR – santykinė rizika, ŠKL – širdies ir kraujagyslių liga; ASŠKL – aterosklerozinė ŠKL; LIL – lėtinė inkstų liga; ŠN – širdies nepakankamumas; IF – išstūmimo frakcija; MACE – didieji ŠKL įvykiai.

 

SGLT2 vaidmuo

Sveiko žmogaus šlapime gliukozės neaptinkama, nes patekusi į pirminį šlapimą ji yra visiškai reabsorbuojama. Gliukozės filtracija vyksta artimajame (proksimaliniame) inkstų kanalėlyje. Už šį procesą inkstuose yra atsakingi 2 baltymai, vadinami natrio gliukozės nešikliais – SGLT (angl. Sodium GLucose Transporters): SGLT2 užtikrina 90 proc. gliukozės reabsorbcijos iš inkstų kanalėlių atgal į kraują, o SGLT1 tik apie 10 proc. (jis svarbus gliukozės rezorbcijai iš žarnyno į kraują).

Sergant 2 tipo CD, iš kraujo plazmos išfiltruota gliukozė vėl reabsorbuojama atgal, nors kraujyje yra hiperglikemija. Jei SGLT2 nešikliai yra blokuojami, daugiau perteklinės gliukozės pašalinama su šlapimu. Dėl to šiek tiek padidėja šlapimo tūris, bet tik maždaug 1 papildomu šlapinimosi epizodu per dieną (~375 m/per dieną) [1].

            SGLT2 slopinimas – nuo insulino nepriklausomas būdas iš organizmo per inkstus pašalinti perteklinį gliukozės kiekį. SGLT2 inhibitoriai padidina gliukozės išskyrimą su šlapimu, todėl mažėja gliukozės koncentracija kraujo plazmoje nevalgius ir po valgio. Pašalinant gliukozę iš organizmo (~70 g gliukozės per dieną) netenkama kalorijų (atitinka 280 kcal/per dieną), todėl mažėja kūno svoris [2,3].

 

SGLT2 slopinimas ir gliukozės/ natrio pernešimas

SGLT pavadinimas (angl. Sodium – Natris) rodo, kad šie baltymai nešikliai dalyvauja ir natrio bei vandenilio jonų apykaitoje. Inkstuose esantis tubuloglomerulinis kompleksas palaiko stabilų glomerulų filtracijos greitį (GFG), reguliuodamas pritekamosios (aferentinės) arteriolės tonusą. Jei glomerulų filtracija padidėja, jukstaglomerulinio aparato macula densa „jaučia“ Na+ koncentracijos padidėjimą tolimajame (distaliniame) kanalėlyje ir atitinkamai koreguoja GFG per tubuloglomerulinį kompleksą.

Esant lėtinei hiperglikemijai dėl CD, artimajame kanalėlyje dėl SGLT2 padidėja Na+ ir gliukozės reabsorbcija ir pablogina šį grįžtamojo ryšio mechanizmą. Taigi, nors GFG padidėjęs, Na+ koncentracija prie macula densa mažėja. Šis tubuloglomerulinio signalo sutrikimas greičiausiai lemia arteriolių tonuso sumažėjimą, plazmos pritekėjimo į glomerulą padidėjimą – padidėjusią inkstų perfuziją. Taip pat Na-H aktyvumas ženkliai padidėja esant širdies nepakankamumui ir gali būti atsakingas už atsparumą diuretikams bei endogeniniam natriuretiniam peptidui [4].

 

SGLT2 inhibitoriai veikia inkstuose vazoaktyviai

SGLT2 slopinimas gydant SGLT2 inhibitoriais blokuoja artimųjų inkstų kanalėlių gliukozės ir Na+ reabsorbciją, dėl to daugiau Na+ patenka prie macula densa. Taip atkurdamas tubuloglomerulinę funkciją vaistas padidina aferentinės arteriolės tonusą ir sumažina glomerulų hiperfiltraciją ir intraglomerulinį spaudimą. Ankstyvas tokio poveikio klinikinis žymuo – GFG sumažėjimas. Taip pat sumažėja AKS ~6−8 mm Hg [5]. SGLT2 inhibitorių poveikis inkstų hiperfiltracijai panašus į AKFI: su AKFI – D35 ml/min., su SGLT – D33 ml/min. [6]. Kliniškai stebima, kad mažėja gliukozės koncentracija, svoris, AKS, šlapimo rūgšties, glomerulų hiperfitracija.

 

SGLT2 inhibitoriai ir širdies ir kraujagyslių sistema

SGLT2 inhibitoriai veikia širdies ir kraujagyslių sistemą keliais mechanizmais: padidina diurezę (mažina prieškrūvį) ir natriurezę (mažina intraglomerulinį spaudimą), gliukozės pašalinimas iš organizmo padidina jautrumą insulinui, tokiu būdu veikdamas širdies funkcijas (sumažina prisipildymą, išvarymą, gerėja kardiometabolinis efektyvumas, mažėja kairiojo skilvelio masė), be to, mažina AKS, svorį, apsaugo inkstus mažindamas hiperfiltraciją ir taip palankiai veikia širdies ir kraujagyslių sistemą [7]. Taigi, gydymas SGLT-2 inhibitoriais yra svarbus ne tik gliukozės apykaitai, bet ir širdies ir kraujagyslių sistemai, inkstams, todėl atranda vietą ne tik 2 tipo CD, bet ir kitų ligų gydymo algoritmuose.

 

2 tipo cukrinio diabeto gydymo evoliucija

Iki 2008 metų vyravo gliukocentrinis požiūris: kuo mažesnis HbA1c, tuo mažiau išsivysto diabeto komplikacijų. Tyrimais įrodyta, kad HbA1c sumažėjus 1 proc., su CD susijusių mirčių sumažėja 21 proc., miokardo infarkto atvejų –14 proc., smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų – 27 proc., periferinių arterijų ligų – 43 proc. [8].

Nuo 2008 metų rekomenduota siekti, kad HbA1c būtų kuo arčiau tikslinio, t. y. < 7 proc. arba dar mažesnis, bet be hipoglikemijų ir nedidėjant svoriui. Daugiau kaip 33 proc. sergančiųjų 2 tipo CD patiria hipoglikemijų. Hipoglikemijos ne tik pablogina gyvenimo kokybę, sukelia pacientui baimę ir blogina vaistų vartojimo režimą, bet ir gali būti pavojingos, nes 50 proc. hipoglikemijų įvyksta naktį.

Nutukimas – pagrindinė priežastis, dėl kurios didėja atsparumas insulinui, jis skatina metabolinio sindromo progresavimą, aterosklerozės vystymąsi ir su ja susijusius širdies ir kraujagyslių įvykius.

Žinoma, kad gerai kontroliuojant CD mažėja smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų, tačiau teigiamas poveikis stambiųjų kraujagyslių komplikacijoms net ir to laikotarpio didžiaisiais klinikiniais tyrimais nebuvo įrodytas: UKPDS – skirtas išsiaiškinti, ar intensyvi diabeto kontrolė mažina komplikacijų 2 tipo CD sergantiems pacientams; ACCORD – nustatyti, ar sumažinus HbA1c žemiau nei 6 proc. sumažės širdinių įvykių labiau nei esant aukštesniam 7–7,9 proc. vidutinio amžiaus ir vyresniems pacientams, sergantiems 2 tipo CD, ŠKL ar esant ŠKL rizikos faktorių (išvada: intensyvus glikemijos mažinimas didelės rizikos pacientams, sergantiems 2 tipo CD, padidino širdinių įvykių dažnį); ADVANCE – ištirti, ar HbA1c sumažinus iki 6,5 proc. sumažės smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų; VADT (veteranų) – intensyvios gliukozės kontrolės įtaka ilgai 2 tipo CD sergančių asmenų širdiniams įvykiams. Bendra išvada: vienoks ar kitoks taikytas CD gydymas neturėjo patikimo poveikio didiesiems širdiniams įvykiams, mirčiai, stambiųjų kraujagyslių komplikacijoms [8–16].

Tyrimai rodo, kad didelė dalis pacientų, sergančių 2 tipo CD, serga ir ŠKL. Pvz., 60 tyrimų analizė, į kurią buvo įtrauktas 4 549 481 pacientas, sergantis 2 tipo CD, parodė, kad apie 1/3 CD sergančių asmenų serga ir ŠKL [17]. Statistikos duomenimis, 60 metų vyras, sergantis tik 2 tipo CD, gyvena vidutiniškai 6 metais, o sergantis CD ir ŠKL – 12 metų trumpiau už nesergantį šiomis ligomis [18]. Širdies ir kraujagyslių ligos išlieka pagrindine mirties priežastimi sergant 2 tipo CD, ypač išeminė širdies liga (52 proc.) [19]. 102 klinikinių tyrimų metaanalizė rodo, kad sergant 2 tipo CD 2 kartus padidėja išeminių įvykių rizika: išeminės širdies ligos SR – 2 (1,83, 2,19), mirtino MI – 2,31 (2,05, 2,6), nemirtino MI – 1,82 (1,64, 2,03), išeminio insulto – 2,27 (1,95, 2,65), kitų arterijų ligų – 1,73 (1,51, 1,98) [20,21].

Dar 2008 metų gruodį, atsižvelgdama į tokią situaciją ir galimą vaistų nuo diabeto ŠKL riziką, FDA paskelbė naujus reikalavimus vaistams, skirtiems diabetui gydyti: vaistų nuo diabeto ir biologinių preparatų gamintojai privalo pateikti įrodymų, kad gydymas nedidina širdinių įvykių rizikos. Tyrimai su dauguma vaistų diabetui gydyti parodė, kad jie kardiovaskuliniu požiūriu yra saugūs, tačiau papildomos naudos mažinant stambiųjų kraujagyslių komplikacijas neduoda [22]. 

Pirmą kartą mirčių dėl ŠKL rizikos sumažėjimas pastebėtas širdies ir kraujagyslių sistemos baigčių tyrimuose su SGLT2 inhibitoriais, vėliau ir GLP1-RA. Pirmasis tyrimas, kuriame pagaliau gauti palankūs rezultatai – EMPA-REG OUTCOME. SGLT2 inhibitorius empagliflozinas, skiriamas papildomai kartu su įprastiniu gydymu, sumažino ŠKL riziką ir pagerino pacientų, sergančių 2 tipo CD, kuriems labai didelė ŠKL rizika, išgyvenamumą: sumažėjo 3P-MACE (3 didžiųjų įvykių: mirčių nuo ŠKL, nemirtino MI, nemirtino insulto) – 14 proc., mirčių nuo ŠKL – 38 proc., visų mirčių – 32 proc.; hospitalizacijų dėl lėtinio širdies nepakankamumo – 35 proc. [22].

Gliukozę mažinančių vaistų poveikis hospitalizacijai dėl ŠN iki SGLT2 inhibitorių eros nebuvo tirtas, tačiau nė viename kitų diabeto vaistų tyrime nebuvo duomenų apie palankų poveikį pacientams, sergantiems ir širdies nepakankamumu, tad gauti rezultatai buvo netikėti [23].

Širdies nepakankamumo rizika 2 tipo CD sergantiems pacientams yra didelė. Švedijoje atliktas kohortinis tyrimas, kuriame buvo palyginti 271 174 pacientai, sergantys 2 tipo CD su kontroline 1 355 870 nesergančių tiriamųjų grupe, stebėjimo laikotarpis – 5,7 metų. Nors kitų rizikos veiksnių nebuvo arba jie buvo tinkamai kontroliuojami, tiek 2 tipo CD sergančiųjų grupėje, tiek palyginamojoje grupėje hospitalizacijų dėl ŠN rizika diabeto grupėje padidėjo 1,45 karto. Bent vienas papildomas rizikos veiksnys smarkiai padidino riziką 2 tipo CD sergantiems pacientams – 45 proc. [24]. Nors ŠN rizika su amžiumi didėja visiems pacientams, bet sergantiems 2 tipo CD išsivysto 2,5 karto dažniau nei nesergantiems diabetu, ypač ŠN dažnio skirtumas išryškėja jaunesnėse amžiaus grupėse [25]. Gydant SGLT2 inhibitoriais matyti hospitalizacijos dėl ŠN rizikos mažėjimas ir kituose tyrimuose: 35 proc. gydant empagliflozinu EMPAREG tyrime (rizikos sumažėjimas viso tyrimo metu, efektas pastebėtas jau pačioje tyrimo pradžioje), 27 proc. dapagliflozinu DECLARE tyrime, 33 proc. kanagliflozinu CANVAS tyrime [26]. Svarbu tai, kad hospitalizacijos dėl ŠN sumažėjimas patvirtintas tiek klinikiniais tyrimais, tiek realioje klinikinėje praktikoje: EMPRISE stebimajame tyrime – 49 proc. (empagliflozinas vs sitagliptinas), CVD-REAL tyrime – 39 proc. (SGLT2 inhibitoriai vs gliukozę mažinantys kiti vaistai) [27–30].

 

Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 3.

 
 

© 2006 Visos teisės saugomos.