Europos retomis ligomis sergančių pacientų organizacijų aljanso duomenimis, šiuo metu žinoma daugiau nei 6 tūkst. įvairių retų ligų, kaip virusinės hemoraginės karštligės, Vakarų Nilo karštligė, tuliaremija, leptospirozė, bruceliozė, raupsai, legioneliozė, listeriozė ir kt. Kai kurios iš šių retų infekcinių ligų registruojamos ir Lietuvoje.

Šiuolaikinės melanomos gydymo galimybės. Klinikinio atvejo pristatymas

2020-09-28

Rugilė Pikturnienė,

Klaipėdos universitetinė ligoninė, Onkologijos klinika

 

Chirurginis ir medikamentinis melanomos gydymas per daugelį metų keitėsi neatpažįstamai. Chirurginės taktikos preciziškumas, optimalūs ekscizijos kraštai, sentinelinio limfmazgio nustatymo būdas, selektyvi limfadenektomija sumažino mirtingumą ir padidino išgyvenamumą pacientų, sergančių ankstyvos stadijos ar vietiškai išplitusia melanoma. Išsamūs klinikiniai imuninės sistemos ir onkogeninių mutacijų srities tyrimai leido gerokai padidinti bendrą išgyvenamumą ir pagerinti gyvenimo kokybę pacientams, sergantiems pažengusia melanoma.

Šiame straipsnyje apžvelgsiu dalį naujausių melanomos medikamentinių gydymo būdų ir pristatysiu klinikinį atvejį.

 

Įvadas

Melanoma kyla iš atsiradusių genetinių mutacijų melanocite, ląstelėje, kuri produkuoja pigmentą [1].

Nors melanoma sudaro tik 1 proc. visų piktybinių odos ligų, tačiau tai yra pati agresyviausia odos vėžio forma [2]. Melanoma būdinga abiem lytims. Kai ji išplinta, prognozė tampa labai prasta [3]. Ankstyva ligos diagnostika yra būtina sėkmingam ligos gydymui. Per paskutiniuosius kelis dešimtmečius buvo patvirtinta naujų gydymo būdų, taikomų priklausomai nuo melanomos pirminio naviko vietos, stadijos ir genetinio profilio [4].

 

Imunoterapija

XIX amžiuje pirmą kartą buvo pastebėta, kad vėžio vystymasis ir imuninė sistema yra susiję. Šis pastebėjimas buvo pagrįstas tuo, kad vėžys neretai formuodavosi lėtinio uždegimo vietose ir naviko audinyje buvo randama daug imuninių ląstelių [5]. Yra žinoma, kad daugelis navikų tipų, kuriančių sąsajas tarp naviko ir imuninės sistemos, lemia ligos išplitimą. Metastazinė liga yra pagrindinė mirties priežastis [6]. Imuninės sistemos įtakos svarbos supratimas naviko vystymuisi leido sukurti efektyvių imunoterapijų, kelias pagrindines apžvelgsiu.

Nivolumabas – tai anti-PD-1 (programuotos ląstelių žūties baltymas) monokloninis antikūnas, kuris inhibuoja prisijungimą tarp PD-1 receptoriaus ir jo ligando PD-L1 ir PD-L2. Nivolumabas skiriamas pacientams, sergantiems metastazine melanoma. PD-1 ir jo ligando blokavimas sukelia imuninį atsaką ir indukuoja antinavikinį veikimą, tai sumažina naviko progresavimą. Nivolumabą vartojant kartu su ipilimumabu (šiuo metu Lietuvoje nekompensuojamas preparatas), pasiekiamas 11,5 mėnesių išgyvenamumas be ligos progreso, palyginti su chemoterapija, kurios išgyvenamumas be ligos progreso siekia vos 2,2 mėnesio [7, 8].

Pembrolizumabas – tai anti-PD-1 monokloninis antikūnas. Pembrolizumabas skiriamas pacientams, sergantiems metastazine melanoma. Tai buvo nauja terapinė galimybė pacientams, kurie atsparūs gydymui ipilimumabu, padidinti bendrą išgyvenamumą ir sumažinti toksiškumo profilį, palyginti su ipilimumabu [9, 10].

 

 

Taikinių terapija

Apie 70 proc. pacientų randama mutacijų, kurios yra atsakingos už pagrindinius ligos vystymosi kelius. Šios onkogeninės mutacijos gali būti susijusios su melanomos ląstelių proliferacija ir piktybiniu fenotipu. Taikinių terapijoje naudojami mažų molekulių inhibitoriai ar antikūnai, kurie paveikia šiuos mutuotus baltymus, jie yra svarbūs ligos progresavimui [11].

 

BRAF inhibitoriai

BRAF genas koduoja serino /treonino kinazę, priklausančią MAPK (mitogenus aktyvuojančią proteinkinazę) signalo perdavimo keliui ląstelės viduje. Apie 50 proc. melanomų, kurios nėra susijusios su lėtiniu saulės pažeidimu, turi BRAF mutaciją [12].BRAF geno mutacijos yra susijusios su aktyvacija MAPK signalo perdavimo keliu ir padidėjusia proliferacija, vėžinių ląstelių augimu [13]. Taikinių terapija, nutaikyta į tirozinkinazes, lėmė labai ryškų atsaką ir naudą bendram išgyvenamumui. Tačiau šios terapijos efektyvumas yra ribotas dėl besivystančio atsparumo. Dėl šios priežasties BRAF ir MEK inhibitorių deriniai pailgina laiką iki atsparumo susidarymo, kartu padidindami bendrą išgyvenamumą [14].

Vemurafenibas, dabrafenibas – tai selektyvūs peroraliniai BRAF mutacijų inhibitoriai, skiriami gydyti nerezektabiliai ar metastazinei melanomai, turinčiai BRAF mutaciją. Tokias melanomas gydant vemurafenibu ar dabrafenibu pagdidėjo bendras išgyvenamumas, išgyvenamumas be ligos progreso, palyginti su chemoterapija [15, 16].

MEK inhibitoriai yra grįžtami, labai selektyvūs, alosteriniai mitogeno aktyvintosios užląstelinį signalą reguliuojančiosios kinazės 1 ir MEK2 aktyvinimo bei kinazės aktyvumo inhibitoriai. MEK baltymai yra su užląsteliniu signalizavimu susijusių kinazių veikiamų procesų sudėtinė dalis. Melanomos atvejais šiuo keliu dažnai aktyvinamos mutavusios BRAF formos, kurios aktyvina MEK. MEK inhibitoriai slopina BRAF sukeltą MEK aktyvinimą ir slopina MEK kinazės aktyvumą. MEK inhibitoriai slopina melanomos esant BRAF mutacijai ląstelių linijų augimą ir turi priešnavikinį poveikį melanomos su BRAF mutacija modeliuose [17, 18].

Trametinibas, kobimetinibas – tai peroraliniai selektyvūs MEK1 ir MEK2 inhibitoriai, vartojami monoterapijai arba kartu su dabrafenibu ar vemurafenibu. Skirti suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota nerezekuotina arba metastazavusi melanoma su BRAF mutacija, gydyti [19, 20].

 

Plačiau skaitykite „Lietuvos gydytojo žurnale“ 2020 m. Nr. 6.

 

© 2006 Visos teisės saugomos.